I Resident Evil 4 får spelarna återigen stifta bekantskap med Leon S. Kennedy, den idealistiske nykomlingspolisen på Raccoon Citys polisstyrka, som vi mötte i Resident Evil 2. Det har gått sex år sedan Raccoon City förstördes, och under den tiden har den amerikanska regeringen lyckats utplåna det ondskefulla Umbrella Corporation.När vi snabbspolar framåt till 2004 får spelarna åter göra sällskap med Leon, som numera är amerikansk agent med hemligstämplat uppdrag. Han har fått jobbet att undersöka bortförandet av presidentens dotter, och hans undersökningar leder honom mot en mystisk plats i Europa. När Leon ställs inför ofattbara ohyggligheter blir han tvungen att ta reda på vem eller vad som ligger bakom allt. 18